Cell最新：兩大關鍵長壽基因，調節好晝夜節律，多活10年
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你有沒有發現：
都是哺乳動物，為什么壽命差異那么大？
比如裸鼴鼠可以活到41歲，壽命是普通老鼠的10倍。
最近幾年，科學家發現了多種與長壽有關的路徑。
今天這篇文章，我們來聊一聊兩大關鍵的長壽基因。
長壽的關鍵，在于調節基因表達水平
2022年5月16日，羅切斯特大學的生物學家，在Cell雜志的子刊《細胞·代謝》上發表了一項新研究。
研究揭示了控制基因表達的兩個調節系統——晝夜節律和多能網絡，這對長壽至關重要。
研究人員比較26種、141個哺乳動物的，基因表達模式，這些哺乳動物的最長壽命，從3歲（鼩鼱），到 37歲（裸鼴鼠）不等。
他們確定了數千個，與物種最大壽命相關的基因，這些基因與壽命呈正相關或負相關。
他們發現，長壽物種的能量代謝和炎癥相關基因的表達往往較低。（代謝慢，炎癥少）
而參與DNA修復、RNA 轉運、和細胞骨架（或微管）組織的基因，呈高度表達。
之前的研究發現，更有效的DNA修復，和較弱的炎癥反應等特征，是哺乳動物長壽的特征。
壽命短的物種則相反，它們往往有高能量代謝和炎癥的基因。相關閱讀揭秘：烏龜長壽的原因，好多地方值得人類借鑒...
而參與DNA修復、RNA 轉運和微管組織的基因，則表達水平很低。
→長壽的兩大支柱
當研究人員對基因進行富集分析，確認這些基因表達的機制時，發現了兩個主要系統在起作用：
與能量代謝和炎癥有關的負壽命基因（Neg-MLS），由晝夜節律網絡（circadian networks）控制。
參與DNA修復、RNA轉運和微管的積極壽命基因(Pos-MLS)，受多能性網絡（pluripotency network）控制。
多能網絡參與將體細胞（任何不是生殖細胞的細胞），重新編程為胚胎細胞。
通過重新包裝隨著年齡增長而變得雜亂無章的DNA，胚胎細胞可以更容易地恢復活力和再生。
Neg-MLS基因主要包含兩個模塊：
1、能量代謝通路：與氧化磷酸化、脂肪酸分解代謝、核糖核苷酸和谷胱甘肽的代謝、細胞色素復合物和線粒體等相關的。
2、炎癥通路：與細胞因子、趨化因子和細胞溶質DNA傳感等相關。
Pos-MLS基因主要包含三個模塊：分別是DNA修復、纖毛和微管的組織以及RNA轉運和定位。
被稱為體細胞重編程的“山中因子”OCT4、SOX2等在內的多能性調節因子，也位于Pos-MLS基因的top序列中。
在億萬年的進化中，多能性網絡被激活，實現了更長的壽命。
多能性網絡，與壽命基因的關系重大，但是，我們現在能改變得不多。
與晝夜節律有關的基因，在每天特定的時間表達，這可能有助于限制基因，在長壽物種中的整體表達。
→我們應該怎么做呢？
晝夜節律不規律，也是長壽的絆腳石，保持健康的睡眠時間規律，是長壽的基礎。
避免晚上暴露在光線下，盡量減少負面壽命基因的表達。
晝夜節律如何影響壽命？
每個人的基因里，都有一個節律時鐘，也就是說，我們的生活、生理活動都具有晝夜節律性。
晝夜節律失調，與人體衰老有關，一方面，晝夜節律失調會加速人體衰老；另一方面，隨著年齡的增加，我們的晝夜節律也會自然發生變化。
目前已知的造成人體衰老的重要原因，包括線粒體NAD+不足、端粒酶數量減少、端粒損耗縮短、細胞衰老凋亡，都與紊亂的晝夜節律有關。
→晝夜節律和線粒體（mitochondrion）
線粒體是“生命發動機”，細胞所需的95%的能量都來自于它，同時，它也調控著細胞的生長和凋亡。
線粒體能量代謝受晝夜節律的調控，線粒體的裂變融合周期，是由核分裂蛋白Drp1控制的，而Drp1又由一個晝夜節律同步。
這種節律體現在，光線充足時的活性更強，它會制造更多的能量；在光線不足時，線粒體活性減弱，進入修復狀態。
損傷Drp1裂變蛋白會擾亂能量產生的節律，造成線粒體功能障礙，導致細胞衰老和凋亡。
→晝夜節律和NAD+
NAD+是人體中的一種重要輔酶，是線粒體能量轉化的關鍵分子，線粒體NAD+濃度水平，是人體衰老的重要原因。
其含量與人體內具有延長壽命的，抑制老化作用的因子活性密切相關，也受晝夜節律時鐘的調控，通過SIRT1將晝夜節律，與代謝調節聯系起來。
SIRT1的去乙酰化酶活性依賴于NAD+，當光線充足時，線粒體需要更高的NAD+；當光線不足時，線粒體需要更低的NAD+。
→晝夜節律和端粒（Telomere）
端粒能夠保持染色體的完整性，和控制細胞分裂周期；端粒的長度，與細胞的壽命呈反比例關系：細胞越老，其端粒長度越短；細胞越年輕，端粒越長。
端粒與細胞老化有關系，衰老細胞中的一些端粒，丟失了大部分端粒重復序列。
當細胞端粒的功能受損時，就會出現衰老；而當端粒縮短至關鍵長度后，細胞就會加速衰老，走向死亡。
細胞分裂會使端粒變短，細胞每分裂一次，端粒就會縮短一點，就像削鉛筆一樣，如果最后削到只剩下一個鉛筆頭時，細胞就接近衰老。
→晝夜節律和端粒酶（Telomerase）
端粒酶是細胞中負責延長端粒的酶，其活性決定了端粒的長度。
端粒的復制，需要一種特殊的逆轉錄酶——端粒酶完成，端粒酶可將端粒DNA，加至真核細胞染色體末端，彌補端粒缺損，使端粒修復延長。
這樣，端粒就不會因細胞分裂，而有所損耗，使得細胞分裂的次數增加。
端粒酶活性，在人類和小鼠中表現出內源性晝夜節律性，人和小鼠的TERT mRNA 表達隨晝夜節律振蕩，并受CLOCK-BMAL1異二聚體的控制。
小鼠如果缺乏CLOCK，會導致節律性端粒酶活性喪失、TERT mRNA 振蕩和端粒長度縮短。
當光線充足時，細胞需要更高的端粒酶活性。
當光線不足時，細胞所需要的端粒酶活性就會降低。
如何維持健康的晝夜節律？
無論是提升線粒體NAD+水平，還是增強端粒酶活性，延長端粒，增加細胞的分裂次數，都需要遵循其晝夜節律，從而更好的實現延緩衰老，延長壽命的目的。
→晝夜節律由什么組成
晝夜節律涉及很多因素，我們體內發生的變化，也針對不同的部位，包括以下幾種因素：
感光細胞：感光細胞可以感知光明和黑暗，并將這些信息傳遞給身體的其他部位，以便為變化做好準備，比如睡覺或醒來。
體溫：晝夜節律與入睡和醒來有關，當你要睡覺時，你的體溫會下降，這樣你就可以輕松入睡。
當你即將醒來時，溫度會上升，你會感到更加清醒和警覺，可以起床開始新的一天。
激素：在睡眠-覺醒周期中，被識別的兩種激素是，皮質醇和褪黑素。
褪黑素受光線的影響，天黑時，體內會產生大量的褪黑素，這也是建議你在睡覺時關燈的原因。
皮質醇則是一種壓力荷爾蒙，在白天產生，尤其是在早上，可以幫助你起床。
→如何保持健康的晝夜節律
晝夜節律告訴我們，何時需要進食，協調身體功能，如睡眠和激素釋放。
因此，保持健康的晝夜節律，是生理功能正常運行的基礎。
最能擾亂晝夜節律的，最常見的是時差、輪班工作、夜間的光線，尤其是屏幕的藍光。
保持一致的睡眠和起床時間；
早上讓太陽叫醒你：晚上睡覺前可以稍微拉一點窗簾，早上自然光線會透過來，溫柔地把你叫醒（蘋果用戶強推！）
睡覺前遠離手機、電腦等電子產品的屏幕；
睡覺前關燈，保持昏暗的睡眠環境；
睡前2小時最好不要進食，不僅會加重消化器官的負擔，還會影響激素的分泌；
下午盡量少喝含咖啡因的飲品，尤其是對咖啡因敏感的人；
有時差者，初到某地時不要補覺，按照當地的時間正常睡覺，睡不著也躺床上閉眼休息；
輪班工作者，尤其是上夜班的人，最好要固定睡眠時間，做好遮光，控制環境噪音，保證睡眠充足。
關鍵的瘦龍說
古人云“生死有命富貴在天“，現代科學告訴我們，壽命長短在一定程度上是由基因決定的，但這并意味著我們無法控制。
Cell上的這篇最新研究告訴我們，晝夜節律和多能性網絡，可以調節長壽關鍵基因的表達。
雖然我們暫時不能干預多能性網絡，但是，我們可以通過保持健康晝夜節律，讓自己長壽。
我們看到很多長壽老人，生活在安靜無壓力的山區，晚上沒有耀眼的霓虹燈，沒有豐富的夜生活。
早睡早起不熬夜，這就是長壽最基礎。
不健康的晝夜節律，睡眠質量低，同時還會影響我們的壽命，加速衰老。
所以，想要長壽，白天多曬點太陽，晚上停止熬夜，放下手機，早點休息吧。
